Міністерство охорони здоров’я України
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

Колесова Наталія Валентинівна

УДК 616.311.2.018.7-08-003.9:
           616.314.17-008.1-031.81-08

Особливості альтерації і репаративної регенерації епітелію ясен при генералізованому пародонтиті та їхня фармакологічна корекція

14.01.22 – стоматологія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня 
кандидата медичних наук

Київ 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Данилевський Микола Федорович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра терапевтичної стоматології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
                                            Хоменко Лариса Олександрівна,      Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри дитячої терапевтичної стоматології та профілактики стоматологічних захворювань

доктор медичних наук, професор
Вишняк Галина Микитівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра  стоматології, професор

Провідна установа: Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ  України (м. Львів).

Захист відбудеться 18.04.2002 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.05 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця за адресою 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус).

Автореферат розісланий 15.03.2002 р.

Вчений секретар
спеціалізованої  вченої ради       ________     А.М.Політун

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Велика загальна розповсюдженість генералізованого пародонтита серед  дорослого населення земної кулі зумовлює необхідність подальшої розробки патогенетично спрямованих схем його лікування.
Сучасні підходи у комплексному лікуванні запальних та запально-дистрофічних захворювань пародонта враховують накопичені знання з етиології та патогенезу гінгівіта та генералізованого пародонтита, передбачають вплив на різні ланки їхнього патогенезу і мобілізацію компенсаторно-пристосувальних механізмів організму хворого (Г.М.Вишняк, 1999; Н.Ф.Данилевский, А.В.Борисенко, 2000; Л.А.Дмитриева і соавт. 2001; Г.Ф.Білоклицька, 2001; Zappin et al., 1999; Yamasaki et al., 2000).
У розвитку генералізованого пародонтита більшість сучасних авторів надають вирішального значення дії патогенних мікроорганізмів зубної бляшки (В.С.Иванов, 1997; А.В.Борисенко, О.В.Линовицкая, 2000; Gangler P., 1987; Хельвиг Є., Клімек Й., Аттін Т., 1999), а також стану реактивності організму хворого, що зумовлює появу в літературі великої кількості наукових праць, які мають імунологічну спрямованість і виконані на сучасному науковому рівні (А.В.Борисенко, Ю.Г.Колєнко, 2000; Takanasi et al., 1997; Myint et al., 1999; Sequir, Godeau, Brousse, 2000).
Дослідженнями встановлено, що слизова оболонка ясен є об`єктом агресії бактеріальної флори, вірусів, патогенних грибів, які у великій кількості знаходяться в зубній бляшці. Разом з тим, слід зазначити, що патогенна дія цих мікроорганізмів можлива тільки у разі подолання ними епітеліального бар`єра ясен (Лепехина Л.И., 1997; А.А.Кунин, Ю.А.Ипполитов, Л.И.Лепехина, Э.Г.Быков, 2001; А.А.Кунин, Ю.А.Ипполитов, Л.И.Лепехина, 1995; Dale B.A., Zonsdale-Eccles Y.D., Zynley A.M., 1982).
У нормі морфофункціональна стабільність епітеліального покриву ясен забезпечує достатній захист тканин пародонта від патогенної дії постійно присутніх у порожнині рота мікроорганізмів. Сучасні дослідження запальних захворювань пародонта розглядають їх як прояв опортуністичної інфекції, розвитку якої сприяє, з одного боку, місцева зміна середовища, у якому знаходяться мікроорганізми (локальні зміни рН, наявність анаеробної ніші та інше), а з другого - зниження загальної реактивності організму в цілому. У таких випадках виникають сприятливі умови для розвитку запального  процесу у тканинах пародонта. Слід відзначити, що в літературі вивчені лише деякі механізми порушення бар`єрної функції епітелію ясен, які сприяють розвитку запалення, що не дозволяє відтворити цілісну картину цих порушень і рекомендувати патогенетично спрямовану терапію.
Що стосується лікування генералізованого пародонтита, то в цій проблемі наявні складності, які пов`язані з тривалістю його перебігу, значною стійкістю мікрофлори до застосованої терапії, можливістю виникнення алергічних та інших побічних реакцій на лікарські препарати, схильністю до рецидивів та інше. Вибір лікувальної тактики у хворих на генералізований пародонтит  визначаєтьсябагатьма обставинами, однак висока протирецидивна ефективність застосованих препаратів є однією з самих головних та перспективних сторін при  оцінці результатів лікування.
Одним з об`єктивних тестів характеристики тканин пародонта у нормі, при генералізованому пародонтиті та після його лікування є також стан бар`єрної функції епітелію ясен, котра прямо пов`язана з морфофункціональним станом багатошарового плоского епітелію і багато в чому визначає можливість патогенної дії мікроорганізмів зубної бляшки . До того ж стан епітеліального бар`єра, виходячи з встановленого у сучасній фізіології і патології факту про чіткі епітеліально-стромальні співвідношення, безпосередньо пов`язаний і відбиває стан глибше розташованих тканин пародонта (Д.С.Саркисов, 1989).
В останні роки такої ж думки тримаються провідні російські стоматологічні школи. Зокрема А.С.Григорьян и А.И.Грудянов (2001) встановили наявність кількісного зв`язку між показниками цитопатології в епітеліальних клітинах та формою і ступенем патологічного процесу в тканинах пародонта.
Ефективність лікувальних засобів багато в чому обумовлюється рівнем відновлювальних процесів у тканинах пародонта, одним з показників якого є стан репаративної регенерації епітелію ясен. При цьому можливості фармакологічної корекції перебігу репаративного процесу при пародонтиті повинні базуватися на ретельному врахуванні характеру та стадії запального процесу, а також фази регенерації.
У доступній літературі роботи такої спрямованості поодинокі і не вирішують основних проблем, які стоять перед стоматологами з питань лікування генералізованого пародонтита. Саме це і слугувало підгрунтям для вибору теми дисертаційного дослідження.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри терапевтичної стоматології Національного медичного університету на тему: "Клініко-експериментальне обгрунтування та розробка методів лікування генералізованого пародонтита із застосуванням нових вітчизняних препаратів природного походження та методів немедикаментозної терапії", номер державної реєстрації 0100 И 003122.
Мета та задачі дослідження.
Метою роботи є покращення лікування генералізованого пародонтита шляхом вивчення особливостей ушкодження та репарації епітеліального бар`єра ясен та розробки на цій основі цілеспрямованої фармакологічної корекції репаративної регенерації тканин пародонта.
У конкретній задачі дослідження входило:
1.	 Вивчити клінічні особливості ушкодження та репарації епітелію ясен при різному перебігу  генералізованого пародонтита.
2.	Вивчити динаміку лабораторних показників, які відбивають стан бар`єрної функції епітелію ясен при різному перебігу лікування генералізованого пародонтита.
3.	Вивчити морфологічні особливості ушкодження та репарації епітеліального бар`єра ясен у динаміці  генералізованого пародонтита.
4.	На основі отриманих даних розробити раціональну патогенетично спрямовану лікувальну схему комплексної фармакологічної корекції перебігу репаративної регенерації епітелію ясен та тканин пародонта в цілому при генералізованому пародонтиті.
Обєкт дослідження - тканини пародонта людини.
Предмет дослідження - клінічні, лабораторні та морфологічні особливості альтерації та репарації епітелію ясен при лікуванні генералізованого пародонтита їх патогенетично спрямована фармакологічна корекція.
Методи дослідження - в роботі використані клінічні, лабораторні, патоморфологічні, гістохімічні, електронно-мікроскопічні та статистичні методи дослідження, за допомогою яких визначили особливості ушкодження та відновлення епітелію ясен в динаміці генералізованого пародонтита, а також оцінили ефективність проведеного лікування.
Наукова новизна отриманих даних
У результаті проведених досліджень встановлена кореляція клінічної симптоматики генералізованого пародонтита з метаболічними і структурними особливостями порушення бар`єрної функції епітелію ясен, а також з рівнем завершеності регенеративних процесів в ньому.
Показано, що в перебігу хронічного запально-дистрофічного процесу у тканинах пародонта доцільно виділяти, окрім загальноприйнятих доклінічної стадії та стадії клінічних проявів, післяклінічну стадію та встановлена її клінічна, лабораторна та морфологічна характеристика.
Виявлено, що порушення регенерації епітелію ясен проявляються збереженням у клітинах після проведення курсу протизапального лікування гіпоксії та енергетичних змін, що гальмують розвиток фази клітинного диференціювання. Це є передумовою  недостатності бар`єрної функції епітелію ясен  та однією з причин скорочення періодів ремісії генералізованого пародонтита.
Встановлено, що зміни тканин пародонта у післяклінічній стадії генералізованого пародонтита потребують цілеспрямованої фармакологічної корекції. Раціональним є застосування препаратів метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом, одним з представників котрих є цитопротектор "Мілдронат". У комплексі ці заходи покращують регенерацію тканин пародонта та епітелію ясен та подовжують строки ремісії генералізованого пародонтита.
Практичне значення отриманих результатів
На основі вивчення особливостей ушкодження і відновлення епітелію ясен при різному перебігу генералізованого пародонтита встановлена практична необхідність виділення післяклінічної стадії генералізованого пародонтита .
Показано, що післяклінічна стадія генералізованого пародонтита розвивається після проведення комплексу протизапальної терапії і характеризується відсутністю наявної клінічної симптоматики запалення, однак збереженням метаболічних та структурних змін у навколозубних тканинах, які проявляються порушенням регенерації та бар`єрної  функції епітелію ясен.
На підставі отриманих фундаментальних результатів про стан енергетичного обміну в епітелії ясен в динаміці генералізованого пародонтита встановлена доцільність застосування у післяклінічній стадії фармакологічних препаратів, дія яких патогенетично спрямована на купування симптомів гіпоксії.
Розроблена нова лікувальна схема з послідовним застосуванням лікувальних курсів біосорбентом "Мікотон" та цитопротектором "Мілдронат", яка була апробована автором для лікування генералізованого пародонтита. Застосування цієї схеми зумовлено оптимізацію репаративної регенерації епітелію ясен і тканин пародонта та достовірне подовження періодів ремісії генералізованого пародонтита.
Виходячи з отриманих результатів рекомендовано проведення профілактичних курсів лікування генералізованого пародонтита в стадії хронічного перебігу препаратами метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом (зокрема "Мілдронатом"), частота яких прямо залежить від ступеня патологічного процесу: початковий і I ступінь генералізованого пародонтита - через 10-12 міс.;  II ступінь генералізованого пародонтита - через 8-10 міс.;  III ступінь генералізованого пародонтита - через 6-8 міс. після завершення повного курсу лікування протизапальними та метаболічними препаратами.
Виходячи з результатів досліджень, оформлена заявка "Спосіб лікування генералізованого пародонтита" і отримано рішення на  видачу деклараційного патенту на винахід від 13 грудні 2001 р. за заявкою №2001063737 від 01.06.2001.
Впровадження в практику
Результати проведених досліджень та розроблені схеми лікування генералізованого пародонтита впроваджені у роботу стоматологічної поліклініки НМУ. Результати досліджень також впроваджені у навчальний процес кафедри терапевтичної стоматології НМУ ім.О.О.Богомольця у вигляді методичних розробок з лікування генералізованого пародонтита.
Особистий внесок здобувача
Ідею, мету дисертаційної роботи і загальне керування дослідженням здійснено професором М.Ф.Данилевським. Розробку завдань дослідження, підбір хворих, всі клінічні спостереження, аналіз лабораторних досліджень, та лікування хворих  виконано автором самостійно.
Морфологічні дослідження виконані дисертантом на базі Науково-дослідного лабораторного центру НМУ (зав. - проф. В.П.Яценко).
Автором особисто проведені узагальнення і аналіз отриманих результатів та статистична обробка матеріалу; спільно з науковим керівником сформульовані основні висновки та практичні рекомендації дисертаційного дослідження.
За матеріалами дисертації був розроблений "Спосіб лікування генералізованого пародонтита" і отримано рішення на видачу деклараційного патенту на винахід від 13 грудня 2001 р. (автори: М.Ф.Данилевський, Н.В.Колесова).
Вклад дисертанта у всіх спільних роботах, які опубліковані на основі матеріалів дисертації, є привалюючим і складає більш 70%.
Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертації висвітлені на VII з`їзді стоматологів України (м.Львів, 1989), міжвузівському симпозіумі "Проблеми експериментальної легенево-серцевої недостатності (м. Київ, 1992), науково-практичній конференції "Застосування електронної мікроскопії в медицині" (м. Київ, 1992), I (VIII) з‘їзді Асоціації стоматологів України (м. Київ, 1999). Апробацію дисертації проведено на спільному засіданні кафедр стоматологічного профілю та апробаційної ради "Стоматологія" НМУ ім. О.О.Богомольця 2002 року.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 робіт, серед них 4 - у фахових наукових виданнях України, рекомендованих ВАК України, 4 у вигляді тез   наукових доповідей конференцій та з`їздів.
Структура та обсяг дисертації
Основний зміст дисертаційної роботи викладено на 150 сторінках; вона складається із вступу, огляду літератури, розділів з методів та результатів дослідження, аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел включає 205 першоджерел, серед яких 106 українською та російською мовами. Робота містить 12 таблиць,  30 мікрофотографій, та 4 діаграми.

основний зміст роботи
Матеріал та методи досліджень. Для вирішення поставленої мети та задач дисертаційної роботи нами проведено комплексне клінічне, лабораторне та морфологічне дослідження особливостей ушкодження та репарації епітелію ясен у хворих на генералізований пародонтит.
Під нашим наглядом знаходилось 2 групи хворих на генералізований пародонтит, що складали I групу - дослідну, яка вміщувала 75 хворих на генералізований пародонтит (30 чоловіків та 45 жінок) у віці від 30 до 49 років. Лікування хворих цієї групи проводили за розробленою нами схемою.  II - контрольну групу склали 36 хворих на генералізований пародонтит (15 чоловіків та 21 жінка) того ж віку, лікування котрих проводили за загально прийнятими методиками. Групу чистого контролю склали 11 здорових людей без ураження пародонта (5 чоловіків і 6 жінок) у віці від 30 до 49 років. Хворі та здорові люди були обстежені за єдиною схемою, що вміщувала клінічні, лабораторні та морфологічні методи.
Методи клінічного обстеження.  Діагноз захворювання пародонта встановлювали за класифікацією М.Ф.Данилевського (1994 р.).
У першу чергу збирали анамнестичні дані і вивчали скарги хворих.
Об`єктивно оцінювали ступінь рухливості зубів, наявність травматичної оклюзії (за допомогою спеціального реєстраційного вкладишу (за А.Пушенком), наявність над- та під'ясеневого зубного каменю. Особливу увагу  приділяли вивченню стану ясен. Для цього вивчали рельєф, забарвлення ясен (наявність гіперемії, ціанозу), набряклість, визначали форму та колір ясеневих сосочків, кровоточивість, наявність виразок  та інше.
Для визначення наявності та глибини пародонтальних кишень використовували градуйований зонд, виміри проводили з чотирьох боків зуба.
Цілісність ясеневої борозни встановлювали за допомогою формалінової проби G.Parma (1960).
Характер ексудату визначали за допомогою бензидинової проби H. Kötzschke (1969).
Ступінь та характер кровоточивості ясен встановлювали за допомогою зондування та враховуючи анамнез захворювання.
Для виявлення зубного нальоту та ступеню запалення ясен використовувала пробу Шилера-Писарєва (1956)
Для більшої об`єктивізації отриманих даних використовували індексні показники:
•	індекс потреби в лікуванні захворювань пародонта (CPITN - BOOЗ)
•	гігієнічний індекс (ГІ) - для оцінки гігієнічного стану порожнини рота.
Для діагностики глибини патологічного процесу, встановлення характеру патологічного процесу в кістковій тканині альвеолярного паростка, а також оцінки стану тканин пародонта при вивченні віддалених результатів використовували внутрішньоротову та панорамну рентгенографію.
Лабораторні методи обстеження. Всім хворим паралельно з клінічним обстеженням проводили загальноприйняті лабораторні методи дослідження, які прямо або опосередковано допомагали оцінити стан епітеліального бар`єра ясен:
•	вивчення показників реакції адсорбції мікроорганізмів (РАМ) (Н.Ф.Данилевський, А.П.Самойлов, Т.А.Бєлєнчук, 1985);
•	визначення показників еміграції лейкоцитів за М.А.Ясиновським (1931);
•	мікробіологічне вивчення мікрофлори пародонтальних кишень.
Морфологічні методи досліджень. Морфологічні дослідження проведені на інцизійних біоптатах ясен 35 хворих (14 чоловіків та 21 жінка) "дослідної" групи, у 24 хворих генералізований пародонтит був у стадії загострення; та 11 хворих (4 чоловіки та 7 жінок) "контрольної" групи, у 6 з котрих захворювання було в стадії загострення, а також 5 здорових осіб. Були проведені патоморфологічні, гістохімічні та електронно-мікроскопічні дослідження.
Для патоморфологічного вивчення біоптати фіксували у 10% нейтральному формаліні, проводили через батарею спиртів висхідної концентрації, хлороформ, парафін і заливали у парафін. Серійні парафінові зрізи товщиною 7 мкм фарбували гематоксиліном і еозином та за ван Гізоном.
Гістохімічне вивчення енергетичного обміну епітелію ясен проведено на кріостатних зрізах (товщиною 10 мкм) свіжезаморожених у рідкому азоті біоптатів.
Вивчена активність комплекса лімітуючих ферментів дихання, гліколіза, петозного циклу та термінального окиснення: сукцинатдегідрогенази (СДГ) - за Нахласом та співавт., малатдегідрогенази (МДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), цитоплазматичної -гліцерофосфатдегідрогенази (ц--глДГ), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (гл-6ф-ДГ) - за Гессом, Скарпеллі та Пірсом; НАД-Н та НАДФ-Н дегідрогеназ - за Фарбером. Гістохімічні методики були взяті з посібника Е.Пірс (1962).
Для електронно-мікроскопічного дослідження тканину фіксували по Колфільду та після відповідної обробки заливали в аралдіт. Ультратонкі зрізи отримували на ультратомі LКВ-Д810-А-III, контрастували 2% розчином уксуснокислого ураніла в 70о спирті та цитратом свинцю і вивчали у електронному мікроскопі ЕВМ-100Л.
Клінічне, лабораторне та морфологічне вивчення характеру регенерації тканин пародонта оцінювали у динаміці захворювання: до лікування, після проведення 1 курсу фармакотерапії та після закінчення 2 курсу лікувальних заходів. Віддалені результати оцінювали через 0,5 року, 1 рік і 2 роки.
Проведена статистична обробка цифрового матеріалу; достовірність оцінювали за критерієм Ст`юдента.
Методи лікування. Лікування генералізованого пародонтита проводили комплексно, використовуючи терапевтичні, хірургічні та ортопедичні заходи.
Хворим дослідної групи консервативне лікування генералізованого пародонтита загостреного перебігу проводили за запропонованою нами схемою шляхом застосування 2-х послідовних курсів фармакотерапії:
1 курс - протизапальне лікування (54 хворих): інстиляції у пародонтальні кишені та аплікації на ясна біосорбента "Мікотон" на протезі 7-10 днів;
2 курс - після зняття запальних змін тканин пародонта (післяклінічна стадія генералізованого пародонтита ) - інстиляції у пародонтальні кишені та аплікації на ясна 10% розчину (ампульована форма) "Мілдроната" на протязі 10-14 днів. Лікування фармакологічними препаратами проводили на тлі загальноприйнятого місцевого лікування (зняття над-та під'ясневих зубних відкладень, ліквідації травматичної оклюзії, санації порожнини рота).
У хворих на генералізований пародонтит хронічного перебігу курс консервативного лікування включав (після зняття над- та під‘ясневих зубних відкладень, ліквідації травматичної оклюзії, санаціїї порожнини рота) застосування цитопротектора "Мілдронат" за такою ж схемою, що і при загостреному перебігу захворювання. 
Хворим контрольної групи проводили загальноприйняте лікування.
Результати досліджень, їх аналіз та обговорення. Проведені комплексні дослідження дозволяють рахувати, що особливості розвитку генералізованого пародонтита  корелюють зі змінами клінічних, лабораторних та морфологічних характеристик епітелію ясен.
Виходячи з встановленого у біології та медицині факту залежності функціональної активності тканин від рівня їх метаболічної активності та структури (Д.С.Саркисов, 1977; В.П.Петленко, А.И.Струков, О.К.Хмельницкий, 1978; А.И.Струков, О.К.Хмельницкий, В.П.Петленко, 1983)  ми проаналізували стан найважливіших метаболічних шляхів, що забезпечують енергетичний обмін клітин епітелію ясен. Дослідження показали, що у нормі відсоткове співвідношення процесів дихання та гліколізу у гермінативних клітинах епітелію ясен становить 54,3% і 45,7% відповідно, таким чином рівень активності ферментів тканинного дихання вірогідно вищий, ніж гліколізу. Такий рівень енергетичних процесів забезпечує високу функціональну активність клітин епітелію в цілому, а також його оптимальну бар`єрну функцію. Вона прямо пов`язана зі стабільним метаболічним профілем клітин епітелію, стабільною структурою їхніх органел, міжклітинних контактів, а також з цілісністю підепітеліальної базальної мембрани.
Такий стан епітеліального бар`єру передбачає його нормальні фізіологічні клінічні параметри (колір, тургор, відсутність кровоточивості та відділення з пародонтальних кишень), а також лабораторні показники: РАМ - 70% та вище, 80% мігруючих життєздатних лейкоцитів у порожнину рота зберігають свою активність на протязі 2,5 годин.
Розвиток генералізованого пародонтита з часом характеризується появою його клінічної та лабораторної симптоматики, яка корелює з морфофункціональними характеристиками епітелію ясен.
Наші дослідження показали, що уже при генералізованому пародонтиті  початкового та  I ступеня загостреного перебігу змінюється метаболічний профіль епітелію ясен. Уже на цьому етапі розвитку генералізованого пародонтита  співвідношення процесів дихання та гліколізу в епітелії ясен змінюється на користь достовірного переважання останнього: 43,2% і 56,8% відповідно. Ці дані разом з іншими показниками свідчать на користь розвитку у навколозубних тканинах гіпоксії, яка є одним з пускових механізмів розвитку каскаду реакцій перекисного окислення ліпідів, яке зумовлює розвиток клітинних та неклітинних альтеративних процесів у пародонті та розвиток клінічних проявів генералізованого пародонтита .
При цьому гістохімічні дослідження виявили достовірне зниження в гермінативних та глибоких шипуватих клітинах активності ферментів тканинного дихання (СДГ, МДГ), пентозного циклу (гл-6-фДГ) та термінального окиснення (НАД-Н та НАДФ ДГ) при одночасному зростанні активності ферментів гліколізу (ЛДГ та ц--глДГ).
 У хворих цієї групи альтерація клітин епітелію була нерівномірно виражена в різних ділянках: більш страждає епітелій, що вкриває пародонтальні кишені, у багатьох клітинах якого розвивається зерниста, гіаліново-крапельна та вакуольна дистрофія. Важливим моментом є пошкодження десмосомальних контактів і нерівномірне розширення міжклітинних просторів, вогнищева альтерація та десквамація окремих клітин. Пригнічення енергетичного обміну корелює з частковою деструкцією кріст мітохондрій та просвітленням їх матрикса. У таких клітинах відмічається також розширення профілів ендоплазматичної сітки, збільшення кількості тонофібрил.
Епітеліальний шар у хворих цієї групи інфільтрований більше, ніж у нормі, лімфоцитами, нейтрофільними гранулоцитами, елементами мікрофлори, які розташовані у розширених міжепітеліальних просторах.
Підепітеліальна базальна мембрана на всьому протязі нерівномірно розпушена, набрякла.
Встановлені нами метаболічні та структурні зміни покривного епітелію ясен на цьому етапі захворювання є однією з важливих основ розвитку ряду клінічних ознак початкового та I ступеня генералізованого пародонтита: набряклості, гіперемії, болісності ясен, порушення цілісності циркулярної зв`язки та утворення пародонтальних кишень, що дозволяє мікроорганізмам та їх токсинам більш легко потрапляти через епітеліальний бар`єр у розташовані глибше тканини.
Відмічені зміни епітелію ясен корелюють також з динамікою деяких лабораторних тестів: зниженням активності реакції адсорбції мікроорганізмів до 53,1% при одночасному зростанні кількості клітин злущеного епітелію до 98,114,12. Збільшена кількість клітин злущеного епітелію безпосередньо пов`язана з виявленим нами посиленням їх альтерації та десквамації і сприяє зниженню захисної функції епітелію ясен. З другого боку, як свідчать дані Л.А.Дмитриєвої, (2001), злущення клітин плоского епітелію з мікроорганізмами в цитоплазмі є однією з захисних реакцій покривного епітелію ясен.
Виявлені зміни лабораторних показників свідчать також про зниження місцевих захисних сил порожнини рота. З цим важливим фактом можна пов`язати також і встановлений поліморфізм мікрофлори пародонтальних кишень, дія якої у таких хворих значно полегшена у зв`язку з неспроможністю епітеліального бар`єру ясен.
Подальше прогресування клінічної симптоматики хронічного запально-дистрофічного процесу у тканинах пародонта (II і, особливо, III ступінь генералізованого пародонтита) розвивається паралельно з поглибленням патологічних змін епітелію ясен: розвитком суттєвих дистрофічних, некробіотичних та вогнищевих некротичних змін, що супроводжуються в деяких ділянках локальним руйнуванням епітеліальних клітин, значним розпушенням підепітеліальної базальної мембрани. При цьому нерідко утворюється прямий контакт вмісту пародонтальної кишені та сполучнотканинної основи ясен.
 Десмосомальні контакти ще більше пошкоджені, розірвані, міжклітинні простори різко розширені. Епітелій, що залишився, густо інфільтрований лімфоцитами, нейтрофільними гранулоцитами, елементами мікрофлори.
Відмічені структурні зміни розвиваються на фоні подальшого достовірного пригнічення активності ферментів дихання, пентозного циклу та термінального окиснення, а при  III ступені загостреного перебігу генералізованого пародонтита - і гліколізу; при генералізованому пародонтиті II ступеня активність ферментів гліколізу (ЛДГ, ц--глФ ДГ) залишається високою.
Таким чином, стан епітеліального бар`єру у хворих на генералізований пародонтит II і, особливо,  III ступеня початково був значно гіршим, про що свідчило зростання процесів тканини гіпоксії, що виявлялася поглибленням "ножиць" між активністю ферментів дихання та гліколізу. Так, при II ступені генералізованого пародонтита  це співвідношення склало 37,5% та 62,5% відповідно, а при III ступені сягало 38,5% та 61,5% . Останні цифри свідчать про те, що у фінальних стадіях розвитку генералізованого пародонтита у тканинах пародонта відбувається зрив метаболічної компенсації підвищеним гліколізом, який ми спостерігали на попередніх етапах розвитку захворювання. Відповідно структура епітелію у цих хворих суттєво відрізняється від норми, що в цілому відбиває стан всіх тканин пародонта.
Лабораторні дослідження у таких хворих показують посилення десквамації клітин плоского епітелію та міграції лейкоцитів у порожнину рота (від 600 та більше), а також різке пригнічення фагоцитозу при одночасному подальшому зниженні активності РАМ до 47,9% при II ступені генералізованого пародонтита. При цитологічному обстеженні вмісту пародонтальних кишень відмічається збільшена кількість патогенної мікрофлори та збільшене число зруйнованих нейтрофільних гранулоцитів.
Відмічені  морфофункціональні зміни покривного епітелію ясен є основою порушення його бар`єрної функції і зумовлюють багато в чому прогресування ряду клінічних проявів: болісності, набряклості, кровотечі з ясен, розвиток в них виразкових дефектів, поглиблення пародонтальних кишень та появу гнійного ексудату, утворення пародонтальних абсцесів при загостренні процесу.
Таким чином, проведені дослідження дозволяють рахувати, що розвиток хронічного запально-дистрофічного процесу у тканинах пародонта при генералізованому пародонтиті багато в чому корелює із змінами метаболізму та структури покривного епітелію ясен, які зумовлюють порушення його бар`єрної функції.
Розглядаючи питання про можливість застосування патогенетично спрямованої фармакологічної корекції порушення бар`єрної функції епітелію ясен при генералізованому пародонтиті і в цілому генералізованого пародонтита, ми виходили з відомої передумови про те, що ефективність лікувальних заходів багато в чому визначається рівнем відновлювальних процесів у тканинах пародонта, одним з показників котрих є стан репаративної регенерації епітелію ясен. 
 В цілому по розробленій нами лікувальній схемі проліковано 75 хворих, які склали "дослідну" групу.
Хворим на генералізований пародонтит "контрольної" групи - 21 пацієнт - лікування проводили за загальноприйнятими методиками. 
 Проведення 1-го курсу лікування хворих на генералізований пародонтит початкового та I ступеня загостреного перебігу аплікаціями на ясна та інстиляціями у пародонтальні кишені біосорбента "Мікотон" на протязі 7-8 діб привело до купування клінічних проявів загостреного перебігу генералізованого пародонтита (кровотечі, гіперемій, набряклості ясен, гнійних виділень з пародонтальних кишень) та корелювало з покращенням лабораторних показників. Разом з тим, у цих хворих морфологічне вивчення біоптатів епітелію ясен, виявило тенденцію до нормалізації вивчених метаболічних та структурних показників, які, однак, не досягли контрольних величин.
Подібні результати були отримані нами і при лікуванні генералізованого пародонтита за загальноприйнятими методиками у хворих контрольної групи.
Так, вивчення енергетичного обміну у епітелії ясен після проведення 1-го курсу протизапальної терапії, не дивлячись на те, що в епітеліальних клітинах розвивалась тенденція до вирівнювання співвідношення метаболічних шляхів (50,3% - дихання та 49,7% - гліколіз), показало наявність залишкових проявів тканинної гіпоксії, яка характеризувалася дещо зниженою активністю ферментів дихання (СДГ, МДГ) при зберіганні збільшеної активності ензимів гліколізу (ЛДГ та -гл-фДГ). Не приходить до меж норми, а залишається дещо зниженим і рівень активності ензимів термінального окиснення і пентозного циклу. Про тенденцію до покращення енергетичного обміну свідчить і виявлене зменшення рівня ультраструктурних змін мітохондрій епітеліальних клітин всіх шарів. Лікування "Мікотоном" призводить також до зменшення ступеня морфологічних змін епітелію ясен: знижується рівень набряку клітин та міжклітинних просторів, зменшується ступінь дистрофічних змін епітеліоцитів, покращується ультраструктура десмосомальних контактів. Знижується ступінь інфільтрації епітеліального шару елементами мікрофлори, нейтрофільними гранулоцитами. Разом з цим, слід підкреслити, що всі ці показники не досягають параметрів норми, а в деяких ділянках ушкодженого покривного епітелію визначається лише 1-2   шари циліндричних клітин, які свідчать про те, що відсутність клінічних показників загострення генералізованого пародонтита співіснує з наявністю обмінних та структурних порушень в епітелії ясен. Як показали наші дослідження, застосування курсу протизапального лікування генералізованого пародонтита початкового та I ступенів загостреного перебігу забезпечило розвиток переважно лише проліферативної фази клітинної регенерації епітелію ясен і не визначило розвитку фази диференціювання.
Слід відмітити, що поряд з встановленою нами дією на енергетичний обмін, "Мікотон", як відомо, відноситься до представників нової генерації антивірусних та антибактеріальних препаратів (пригнічує розвиток патогенних бактерій, вірусів, простіших та грибів), має потужний імуномодулюючий ефект, кровозупинюючий та знеболюючий ефект, а також - прискорює загоєння ран. Аналізуючи результати проведення комплексного лікування генералізованого пародонтита згідно з загальноприйнятою схемою та курсу лікування "Мікотоном" згідно з нашою схемою, слід відмітити встановлений важливий факт: період наявних клінічних проявів запалення досить швидко ліквідується за умов застосування нами сучасної протизапальної терапії, яка сприяє нейтралізації мікрофлори, купуванню явищ інтоксикації, набряку, у зв`язку з чим і збільшується розрив між "клінічним" та "морфологічним" видужанням, так як на останнє застосовані лікувальні заходи особливо прискорюючого ефекту не мають. Про незавершеність патологічного процесу у тканинах пародонта після проведення курсу лікування пародонтита вказують у своїх дослідженнях також і ряд московських авторів (Т.И.Лемецкая, Е.Н.Померанцева, А.И.Воложин, 1984), які показали у біохімічних дослідженнях ясеневої рідини, що ізоферментний спектр ЛДГ та МДГ у ній не нормалізується до періоду клінічного одужання. Тому  раціонально погодитись з поглядом Д.С.Саркісова (1984) про те, що тривалість любої хвороби, особливо хронічної, значно перевищує її наявні клінічні прояви у зв`язку з існуванням доклінічної і післяклінічної фаз. Саме післяклінічна фаза характеризується розвитком на протязі певного часу повної чи часткової нормалізації будови тканини.
В зв`язку з цим абсолютно очевидно, що більш-менш повна ліквідація хронічного запального процесу у тканинах пародонта можлива при умові подовження строків ремісії, під час яких слід очікувати максимально можливої нормалізації метаболізму, структури і функції тканин пародонта і, таким чином, перервати "хибне коло" та забезпечити оптимальні умови для лікування генералізованого пародонтита.
Ці факти лягли в основу виділення нами післяклінічної стадії генералізованого пародонтита і зумовили доцільність проведення 2-го курсу лікувальних заходів, спрямованих на ліквідацію залишкових проявів гіпоксії та на оптимізацію процесів регенерації епітелію та інших тканин пародонта.
Виходячи з отриманих даних про збереження у тканинах пародонта після курсу лікування "Мікотоном" чи іншими загальноприйнятими фармакологічними засобами обмінних (енергетичних) та структурних порушень, слід вважати доцільним застосування для лікування генералізованого пародонтита на післяклінічній стадії розвитку препаратів метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом. У своїх дослідженнях ми провели II курс лікування хворих на генералізований пародонтит цитопротектором "Мілдронат", що відноситься до цієї групи препаратів.
Багатолітнє вивчення механізмів дії "Мілдронату" показало, що він викликає у клітинах ефект прекондиционування, "тренуючи" ті ферментні системи клітин, що для виробу енергії використовують цукор (И.Я.Кальвиньш, 2001). При цьому клітина усю додаткову енергію отримує від окислення глюкози, і цей процес не призводить до утворення молочної кислоти. Таким чином, "Мілдронат" діє як фармакологічно тренуюча речовина, що допомагає клітинам на максимальному рівні оптимізувати споживання кисню для отримання енергії. До того ж "Мілдронат" відновлює транспорт АТФ та допомагає клітинам існувати в умовах кисневого голодування, таким  чином - володіє цитопротекторною дією. Разом з тим, слід відмітити, що для досягнення позитивного ефекту "Мілдронату", як і будь якому іншому препаратові, що діє на обмін речовин, необхідний час, щоб через підключення описаних вище механізмів вплинути на життєздатність клітин навколозубних тканин і, зокрема, епітелію ясен, в умовах кисневої недостатності, яка розвивається при генералізованому пародонтиті, особливо при його загостреному перебігу.
Застосування нами курсового лікування "Мілдронатом" у вигляді інстиляцій у пародонтальні кишені та аплікацій на ясна на протязі 10-11 діб забезпечило у хворих на генералізований пародонтит початкового та  I ступеня нормалізацію енергетичного обміну в епітелії ясен, що документується звичайними для цих клітин співвідношення процесів дихання та гліколізу: 54,3% та 45,7% відповідно. Регенераторний процес у епітелії ясен був також завершеним, що свідчить про нормалізацію метаболізму та структури у тканинах пародонта в цілому.
Віддалені результати у хворих цієї групи простежені через 6 міс., 1 рік та 2 роки. Клінічні, лабораторні та R-логічні показники свідчили про те, що у 70% хворих ремісія хронічного запально-дистрофічного процесу була стійкою на протязі усього часу наглядання; у 20% - загострення генералізованого пародонтита розвинулось через 1,5 роки і було пов`язане з загальним зниженням імунітету та у 10% пацієнтів тривалість ремісії склала 1,3 роки, що також було пов`язане із зниженням загальної  реактивності організму на тлі соматичної патології.
Запропонована нами лікувальна схема була застосована також і при лікуванні хворих з загостреним перебігом II  та  III ступенів генералізованого пародонтита.
Результати проведених досліджень показали, що лікування хворих на  генералізований пародонтит II і III ступенів загостреного перебігу за даною схемою не призвело, нажаль, до повної нормалізації метаболізму, структури та функції епітелію ясен, що, найбільш вірогідно, пов`язане з наявністю у них більш глибоких запальних та деструктивних змін тканин пародонта до початку лікування.
Клінічна та лабораторна симптоматика генералізованого пародонтита II та III ступенів загостреного перебігу розвивалась на тлі грубих морфологічних порушень бар`єрної функції епітелію ясен.
 Застосування курсу протизапальної терапії "Мікотоном" у хворих на генералізований пародонтит  II ступеня на протязі 8-9 діб, а при III ступені - 9-10 діб призвело до зменшення клінічних проявів генералізованого пародонтита (зменшилась кровотеча та гіперемія ясен, зникла гноєтеча з пародонтальних кишень, загоїлися виразки, зменшилась рухомість зубів), покращились також і лабораторні показники. В цілому 8-10 добовий курс лікування "Мікотоном" зняв у клініці  гостру запальну симптоматику та перевів процес у стадію хронічного перебігу, стійкість якої була однак недостатньою, у зв`язку зі збереженими метаболічними та структурними змінами в тканинах пародонта.
 Так, не дивлячись на вірогідне посилення активності оксидоредуктаз порівняно з періодом до початку лікування відмічене покращення процесів оксидоредукції за основними показниками вірогідно відрізнялись від рівня контролю (співвідношення процесів дихання та гліколіза складає 39,2% та 60,8% відповідно), що свідчить про збереження тканинної гіпоксії. У зв`язку з цим, процеси репаративної регенерації епітелію ясен дещо затримуються. Однак, фаза проліферації епітеліальних клітин на ділянках їх повного руйнування, завершується і епітеліальний шар відновлює свою безперервність у вигляді 1-2-х рядів гермінативних клітин, які не мають характерної вертикальної анізоморфності, тобто фаза клітинного диференціювання не розвивається.
Морфологічне вивчення епітелію ясен після проведення 2-го курсу лікування "Мілдронатом" на протязі 11-12 діб показало значне покращення його регенерації на всьому протязі. Таке покращення процесів регенерації можна пов`язувати  з тим, що лікування "Мілдронатом", обумовило подальшу тенденцію до нормалізації енергетичного обміну у тканинах пародонтита, яка проявилась у епітеліальних клітинах суттєвим відновленням процесів дихання та гліколіза: 52,9% і 47,1% відповідно. Таке співвідношення активностей головних метаболічних шляхів енергетичного обміну і призвело до покращення  структурних показників епітеліальних клітин, які зберігали, однак, деякі патологічні зміни, що відбивали стан неповної регенерації усіх тканин пародонта.
Розвиток клінічної та лабораторної симптоматики  генералізованого пародонтита III ступеня зумовлений, як свідчать дані багатьох авторів (А.С.Григорьян, А.И.Грудянов, 2001; G.Hilmann, S.Dogan, W.Geurtsen, 1998; M.Iwata, 1998), тяжкими метаболічними та структурними змінами всіх тканин пародонта. Про це свідчать і результати наших досліджень, які встановили грубі порушення обміну, структури і функції епітеліального бар`єра ясен.
Аналіз результатів застосованої нами схеми лікування генералізованого пародонтита, яка складалася з двох послідовних курсів фармакотерапії у хворих з загостреним перебігом генералізованого пародонтита  III ступеня показав, що у таких хворих лікування "Мікотоном" та "Мілдронатом" призвело в підсумку до посилення тканинного дихання на 10%. З них 7% прийшлись на  II курс лікування "Мілдронатом", що при такому загальному зниженню дихання (активність СДГ - 1,15%0,05 одиниць активності проти 2,35 од. акт. - у нормі) є досить позитивним результатом, який зумовлює у своїх межах покращення енергетичної забезпеченості функціональної активності тканин пародонта та бар`єрної функції епітелію ясен.
Лікування таких хворих "Мікотоном" на протязі 9-10 днів приводить до значного поліпшення клінічної симптоматики і зменшення ознак загострення патологічного процесу. Зменшуються скарги хворих (зменшується кровотеча, біль у яснах, рухомість зубів, значно зменшується або зникає взагалі виділення гною з пародонтальних кишень), покращується об`єктивна симптоматика (зменшується гіперемія та набряк ясен та інше).
Лабораторні дані також відбивають зменшення ступеня гострих запальних змін.
Відмічене покращання клінічної та лабораторної симптоматики розвивається на фоні виявленої тенденції до деякого покращення відсоткового співвідношення метаболічних шляхів у епітелії ясен (дихання - 41,5%, гліколіз - 59,3% проти 38,5% та 61,5% відповідно до початку лікування "Мікотоном").
Застосування у хворих цієї групи курсового лікування, "Мілдронатом" на протязі 12-14 діб веде до подальшого покращення стану тканин пародонта як за клінічними, лабораторними, так і за морфологічними тестами.
Відбувається подальше достовірне покращення відсоткового співвідношення метаболічних шляхів у епітелії ясен, показники якого після проведення курсу лікування "Мілдронатом", сягають 47,7% (дихання) та 52,3% (гліколіз). Ці дані свідчать про збереження у тканинах пародонта ознак гіпоксії, однак ступінь її під впливом проведеної фармакотерапії значно знижується.
В цілому, показники метаболізму та структури епітелію ясен після застосування курсового лікування "Мілдронатом" достовірно покращуються, порівняно з аналогічними після застосування тільки курсу протизапального лікування, що позитивно характеризує дію цього препарату.
Разом з тим, слід відмітити, що у хворих на II, а особливо на III ступінь генералізованого пародонтита повного відновлення метаболізму і структури епітелію не відбувається. Зберігаються помірно виражені ультраструктурні зміни мітохондрій, органел синтезу, ядерних структур; на ділянках пошкодження десмосомальних контактів міжклітинні простори нерівномірно розширені. Все це свідчить про структурну неповноцінність епітеліального бар`єра на важких ступенях генералізованого пародонтита.
Аналізуючи результати віддалених спостережень, ми дійшли висновку про доцільність використання 2-го курсу лікування цитопротектором "Мілдронат" на післяклінічній стадії генералізованого пародонтита і у хворих на II та III ступінь розвитку. Тривалість періодів ремісії (хронічного перебігу) у таких хворих в цілому подовжується на 50-75%.
Таким чином, результати проведених досліджень свідчать, що незважаючи на те, що генералізований пародонтит - це хронічне рецидивуюче захворювання, в основі якого лежать запальні та альтеративні зміни навколозубних тканин і добитися повного їх відновлення неможливо, застосування запропонованої нами лікувальної схеми (протизапальна терапія та лікування препаратами метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом) забезпечує подовження термінів ремісії (клініко-морфологічної стабілізації). Це, в свою чергу, призводить до зниження темпів прогресування альтеративних змін в тканинах пародонта та динаміки патологічного процесу в цілому.
Висновки
1.	Розвиток клінічних симптомів генералізованого пародонтита прямо корелює з характером і ступенем метаболічних та структурних змін покривного епітелію ясен, а також з рівнем завершеності регенераторних процесів у ньому, що в комплексі і визначає стан його захисної функції.
2.	У перебігу хронічного запально-дистрофічного процесу у тканинах пародонта при генералізованому пародонтиті доцільно виділити, окрім загальноприйнятих доклінічної та стадії клінічних проявів, післяклінічну стадію.
3.	Післяклінічна стадія розвивається після проведення курсу протизапальної терапії і характеризується відсутністю наявної клінічної симптоматики запалення при збереженні метаболічних та структурних змін в навколозубних тканинах. Останні проявляються порушенням регенерації та бар`єрної функції епітелію ясен.
4.	Порушення регенерації епітелію ясен  проявляються збереженням у клітинах після проведення протизапального лікування енергетичних змін та гіпоксії (співвідношення процесів тканинного дихання та гліколіза в епітелії ясен в нормі становить відповідно 54,3% і 45,7%; після проведення I курсу протизапальної терапії початкового  - I ступеня генералізованого пародонтита - 50,3% і 49,7%; II ступеня генералізованого пародонтита  - 39,2% і 60,8%, а III  - ступеня 41,5% і 59,5%), які гальмують розвиток фази клітинного диференціювання, що в цілому є передумовою неспроможності бар`єрної функції епітелію ясен і однією з причин скорочення періодів хронічного перебігу генералізованого пародонтита .
5.	Зміни тканин пародонта на післяклінічній стадії генералізованого пародонтита  потребують цілеспрямованої фармакологічної корекції. Раціональним є застосування препаратів метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом, одним з представників яких є "Мілдронат". Застосування "Мілдроната" обумовлює нормалізацію в епітелії ясен відсоткового співвідношення активності ферментів дихання та гліколізу при лікуванні генералізованого пародонтита  початкового та I ступенів відповідно до 54,3% і 45,7% (проти 54,3% і 45,7% в нормі), а при лікуванні генералізованого пародонтита  II та III ступенів забезпечує його тенденцію до нормалізації (генералізованого пародонтита II ступеня : відповідно 52,9% і 47,1%, а при генералізованому пародонтиті III ступеня: 47,7% і 52,3%).
6.	Результати лікування хворих на генералізований пародонтит  загостреного перебігу шляхом застосування двох послідовних курсів фармакологічних препаратів (у наших дослідженнях: "Мікотон" та "Мілдронат") забезпечують максимальний розвиток регенераторних процесів в навколозубних тканинах та в епітелії ясен, та достовірно (на 50-75%) подовжують строки ремісії генералізованого пародонтита.
7.	Виходячи з отриманих даних, слід рекомендувати впровадження в стоматологічну практику профілактичних курсів лікування генералізованого пародонтита  хронічного перебігу препаратами метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом (зокрема "Мілдронатом"), частота яких прямо залежить від ступеня патологічного процесу: при генералізованому пародонтиті  початкового та I ступеня - через 10-12 міс.; при генералізованому пародонтиті  II ступеня - через 8-10 міс.; при генералізованому пародонтиті  III ступеня - через 6-8 міс. після завершення повного комплексного курсу лікування з використанням протизапальних та метаболічних фармпрепаратів.
Практичні рекомендації
На підставі отриманих в результаті проведених досліджень фундаментальних даних про особливості альтерації та репарації епітелію ясен при генералізованому пародонтиті різного перебігу запропоновані наступні практичні рекомендації:
•	в практичній роботі лікаря-пародонтолога доцільно звертати увагу на існування окрім доклінічної стадії генералізованого пародонтита  та стадії клінічних проявів, післяклінічної стадії генералізованого пародонтита;
•	вона розвивається після проведення комплексу протизапальних лікувальних заходів і характеризується купуванням основних скарг і клінічної симптоматики запалення при збереженні метаболічних (енергетичних) і структурних порушень у тканинах пародонта, про що свідчать залишкові ознаки гіпоксії і структурних змін у епітелії ясен;
•	післяклінічна стадія генералізованого пародонтита  потребує цілеспрямованої фармакологічної корекції препаратами метаболічного типу дії з антигіпоксичним  ефектом, представником котрих є цитопротектор "Мілдронат";
•	розроблена нова схема лікування генералізованого пародонтита , яка передбачає застосування 2-х послідовних курсів фармакотерапії: біосорбентом "Мікотон", що має антизапальні, антибактеріальні (пригнічує розвиток патогенних бактерій, вірусів, простіших і грибів), імуномодулюючі, знеболюючі властивості, а також прискорює загоєння ран, у вигляді аплікацій на ясна та інстиляцій у пародонтальні кишені (курс лікування 7-10 днів) з послідуючим застосуванням цитопротектора з антигіпоксичним ефектом "Мілдронат" (10% розчину - ампульована форма), у вигляді аплікацій на ясна та інстиляцій у пародонтальні кишені на протязі 10-14 днів.
Клінічними ознаками позитивного застосування курсового лікування біосорбентом "Мікотон" є купування гострих запальних симптомів генералізованого пародонтита,  що свідчить про перехід захворювання в післяклінічну стадію.
Курсове лікування цитопротектором "Мілдронат" зумовлює оптимізацію процесів відновлення епітелію ясен і тканин пародонта та достовірно подовжує строки ремісії генералізованого пародонтита. 
•	Частота проведення профілактичних курсів лікування генералізованого пародонтита  хронічного перебігу препаратами метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом (зокрема "Мілдронатом") прямо залежить від ступеня патологічного процесу: генералізований пародонтит початкового та I ступенів   - через 10-12 міс.; генералізований пародонтит  II ступеня - через 8-10 міс.; генералізований пародонтит III ступеня - через 6-8 міс.  після завершення повного курсу лікування протизапальними та метаболічними фармпрепаратами. 

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.	Политун А.М., Колесова Н.В. Стимуляция регенерации тканей пародонта при генерализованном пародонтите //Комплексное лечение и профилактика стоматологических заболеваний. Материалы VII съезда стоматологов УССР.  Львов, 3-5 октября 1989.- Киев.- 1989.-С.89-90. (Дисертанткою виконано забір, обробку і аналіз матеріалу, написання тез, її внесок становить 80%). 
2.	Колесова Н.В., Козак А.И. Ультраструктурные основы нарушения проницаемости микрососудов десны при хроническом воспалении //Применение электронной микроскопии в медицине. Материалы научной практической конференции. Киев, 23-24 июня 1992 г.-Киев.-1992.-С.33. (Дисертанткою виконано забір, обробку і аналіз матеріалу, написання тез, її внесок становить 90%). 
3.	Структурное обоснование кровоточивости десны при хроническом гингивите и пародонтите //Проблемы экспериментальной легочно-сердечной недостаточности. Тезисы докладов межвузовского симпозиума. Киев, 8-20 апреля 1992 г.-Киев.-1992.-с.77.
4.	Данилевский Н.Ф., Колесова Н.А., Колесова Н.В. Теоретические предпосылки возможности регуляции репаративной регенерации околозубных тканей при воспалении //Вісник стоматології.-1997.-№1.-С.15-17. (Дисертанткою виконано забір, обробку і аналіз матеріалу, написання статті, її внесок становить 70%). 
5.	Колесова Н.А., Колесова Н.В. Зміни бар‘єрної функції епітелію ясен при запаленні //Матеріали I(VIII) з‘їзду Асоціації стоматологів України. Київ, 30 листопада - 2 грудня 1999 р.-Київ.-1999.-С.208-209. (Дисертанткою виконано забір, обробку і аналіз матеріалу, написання роботи, її внесок становить 90%). 
6.	Особенности нарушения барьерной функции эпителия десны при генерализованном пародонтите //Современная стоматология.-2001.-№3.-С.42-45.
7.	Данилевский Н.Ф., Колесова Н.В. Особенности лечения генерализованного пародонтита, обусловленные стадийностью патологического процесса //Вісник стоматології.-2001.-№4.-С.17-20. (Дисертанткою виконано забір, обробку і аналіз матеріалу, написання статті, її внесок становить 80%). 
8.	Фармакологическая коррекция репаративной регенерации епителия десны при генерализованном пародонтите //Современная стоматология.-2001.-№4.-С.26-30.
9.	Данилевский Н.Ф., Колесова Н.В. Рішення на видачу деклараційного патенту на винахід від 13 грудня 2001 р. За заявкою №2001063737 від 01.06.2001. "Спосіб лікування генералізованого пародонтита". (Дисертанткою виконано забір, обробку і аналіз матеріалу, оформлення заявки на патентування, її внесок становить 90%). 

АНОТАЦІЯ
Колесова Н.В. Особливості альтерації і репаративної регенерації епітелію ясен при генералізованому пародонтиті та їхня фармакологічна корекція. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.22. - стоматологія. - Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ. 2002.
Дисертація присвячена питанням підвищення ефективності лікування генералізованого пародонтита на основі вивчення особливостей ушкодження і відновлення епітелію ясен і встановлення можливостей їхньої цілеспрямованої фармакологічної корекції.
Клінічними, лабораторними і морфологічними (патоморфологічними, гістохімічними та електронномікроскопічними) методами у 111 хворих на генералізований пародонтит встановлена кореляція  клінічної симптоматики генералізованого пародонтита з метаболічними і структурними особливостями порушення бар`єрної функції епітелію ясен, а також з рівнем завершеності регенеративних процесів в ньому.
Показано, що в перебігу хронічного запально-дистрофічного процесу у тканинах пародонта доцільно виділяти, окрім загальноприйнятих доклінічної стадії та стадії клінічних проявів, післяклінічну стадію та встановлена її клінічна, лабораторна та морфологічна характеристика.
Виявлено, що порушення регенерації епітелію ясен проявляються збереженням у клітинах після проведення курсу протизапального лікування гіпоксії та енергетичних змін, що гальмують розвиток фази клітинного диференціювання. Це є передумовою  недостатності бар`єрної функції епітелію ясен  та однією з причин скорочення періодів ремісії генералізованого пародонтита.
Встановлено, що зміни тканин пародонта у післяклінічній стадії генералізованого пародонтита потребують цілеспрямованої фармакологічної корекції. Раціональним є застосування препаратів метаболічного типу дії з антигіпоксичним ефектом, одним з представників котрих є цитопротектор "Мілдронат". У комплексі ці заходи покращують регенерацію тканин пародонта та епітелію ясен та подовжують строки ремісії генералізованого пародонтита.
Ключові слова: генералізований пародонтит, післяклінічна стадія, епітелій ясен, ушкодження, репарація, фармакологічная корекція.
АННОТАЦИЯ
Колесова Н.В. Особенности альтерации и репаративной регенерации эпителия десны при генерализованном пародонтите и их фармакологическая коррекция. - Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.22 - стоматология. - Национальный медицинский университет им. О.О.Богомольца, Киев, 2002.
Диссертация посвящена вопросам повышения эффективности лечения генерализованного пародонтита на основе изучения особенностей повреждения и восстановления эпителия десны и установления возможностей их целенаправленной фармакологической коррекции.
Клиническими, лабораторными и морфологическими (патоморфологическими, гистохимическими и электронномикроскопическими) методами у 111 больных генерализованным пародонтитом установлена корреляция клинической симптоматики с метаболическими и структурными особенностями нарушения барьерной функции эпителия десны, а также уровнем завершенности репаративных процессов в нем.
Показано, что в течении хронического воспалительного и деструктивного процесса в тканях пародонта при генерализованном пародонтите рационально выделять, кроме общепринятых доклинической стадии и стадии клинических проявлений, послеклиническую стадию и установлена ее клиническая, лабораторная и морфологическая симптоматика.
Выявлено, что нарушения регенерации эпителия десны проявляются сохранением в клетках после проведения курса противовоспалительного лечения гипоксии и энергетических изменений, которые тормозят развитие фазы клеточной дифференцировки. Это является предпосылкой развития недостаточности барьерной функции эпителия десны и одной из причин сокращения периодов ремиссии генерализованного пародонтита.
Установлено, что изменения тканей пародонта на послеклинической стадии генерализованного пародонтита требуют целенаправленной фармакологической коррекции. Рациональным является применение препаратов метаболического типа действия с антигипоксическим эффектом, одним из представителей которых является цитопротектор "Милдронат". В комплексе эти мероприятия улучшают регенерацию тканей пародонта и эпителия десны и удлиняют сроки ремиссии генерализованного пародонтита.
Ключевые слова: генерализованный пародонтит, послеклиническая стадия, эпителий десны, повреждение, восстановление, фармакологическая коррекция.
Annotation
Kolesova N.V. Peculiarities of alteration and reparative regeneration of gum epithelium in generalized periodontitis and their pharmacological correction. - Manuscript.
Thesis submitted for scientific degree of kandidat of medical science on specialty  14.01.22 - stomatology. National Medical University after O.O.Bogomolets, Kiev. 2002.
The dissertation is devoted to treatment efficacy enhancement of generalized peridontitis due to the elucidation of both peculiarities of gum epithelium alterations and regeneration and purposeful pharmacological correction. 
A correlation of clinical symptoms with methabolical and structural features of gum epithelium barrier function deterioration along with reparation completion level was revealed in 111 patients with generalized periodontitis using clinical, laboratory and pathomorphological (morphology, hystochemistry and electron-microscopy) methods.
It is shown that in the course of chronic inflammatory and destructive process in periodontal tissues in generalized periodontitis, it is feasible to distinct a postclinical stage in addition to commonly used preclinical and clinical manifestation stages. Clinical, laboratory and morphological features of this stage are determined. It was elucidated that after course of antiinflammatory  treatment, alterations of gum epithelium regeneration manifest in hypoxy and energetic disturbances that preclude further development of cell differentiation. This is a prerequisite for both development of insufficiency of gum epithelium barrier function and reduction of the disease remission.
It is ascertained that a targeted pharmacological correction is needed at the postclinical stage of generalized peridontitis. Methabolic-type drugs rendering antihypoxy action are expedient. Mildronat is a representative of this group of drugs, possessing of a cell-protective action. Complex treatment leads to the enhancement of both periodontal tissues and gum epithelium regeneration and prolongation of generalized periodontitis remission.
Keywords: generalized periodontitis, postclinical stage, gum epithelium, alteration, regeneration, pharmacological correction.